Despre Atrofia musculară spinală

Update 2017:  (https://smanewstoday.com/spinraza-nusinersen-ionis-smnrx/)

în luna decembrie 2016 a fost aprobat, în sua, primul tratament pentru Amiotrofia Musculară Spinală tip 1, 2 și 3. La începutul anului 2017 acesta a fost aprobat și în câteva țări europene.

Spinraza (nusinersen) este o oligonucleotidă antisens (ASO) formată dn bucăți mici de material sintetic care leagă acidul ribonucleic (ARN). Terapia dezvoltată pentru a trata copiii cu atrofie musculară spinală vizează gena SMN2 și o convertește la o genă SMN1 care se leagă apoi de șablonul ARN produs de SMN2 și îmbunătățește includerea exonului 7 în SMN ( neuronul motor de supraviețuire) crescând producția de proteine.

Spinraza se administrează prin injecție intratecală, astfel încât acesta se livrează direct la nivelul lichidului cefalorahidian (CSF) în jurul măduvei spinării, unde neuronii motorici degenerează la pacienții cu SMA datorită nivelurilor insuficiente de proteine SMN. Deoarece se administrează intratecal, tratamentul trebuie efectuat în spitale sau centre ale căror personal este instruit să efectueze puncții lombare.

Cele mai frecvente efecte secundare raportate în studiile clinice cu Spinraza sunt infecția căilor respiratorii superioare, infecția respiratorie inferioară și constipația.

Mai multe despre acest tratament și studiile în care este implicat găsiți la linkurile următoare:

http://www.smatrust.org/research/funding-world-class-sma-research/therapy-pipeline/ionis-smnrx/

https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm534611.htm

https://www.ninds.nih.gov/Disorders/Patient-Caregiver-Education/Fact-Sheets/Spinal-Muscular-Atrophy-Fact-Sheet

Informații generale

Atrofia musculară spinală (AMS) este o boală neuromusculară progresivă (adică boala avansează) cu transmitere autosomal recesivă (adică mutațiile genetice care produc boala sunt moștenite de la ambii părinți), caracterizată prin slăbiciune musculară și atrofie cauzate de degenerescența neuronilor motori din măduva spinării și din nucleii trunchiului cerebral. Este a doua afecțiune ereditară ca frecvență după fibroza chistică, având o incidență de aproximativ 1 la 10.000 nou-născuți pentru forma acută (AMS tip I) și 1 la 24.000 nașteri pentru formele cronice de boală (AMS tip II și III). În peste 95% din cazuri această boală este determinată de anomalii ale genei SMN1 (Survival Motor Neuron 1), ce antrenează un deficit major al proteinei SMN^1;3. Această boală afectează musculatura celui bolnav, nu și inteligența acestuia! De obicei, persoanele diagnosticate cu AMS au inteligență peste media vârstei lor! Așadar, chiar dacă corpul lor nu e perfect, mintea este!

       Prima referire la această boală a fost făcută în anul 1980, de către Werdnig și Hoffman, care au descris o tulburare caracterizată prin slăbiciune musculară progresivă apărută în copilărie care a determinat moartea timpurie, iar din punct de vedere histopatologic s-a evidențiat pierderea neuronilor din coarnele anterioare ale măduvei spinării.

În 1995, a fost descrisă și gena implicată în apariția atrofiei musculare spinale. Aceasta codifică o proteină neuronală specifică, proteina de supraviețuire a neuronilor (SMN). Boala este determinată de mutații care apar la nivelul genei SMN1 (Survival Motor Neuron), iar severitatea se crede că este modulată de gene precum SMN2, NAIP (Neuronal Apoptosis Inhibitory Protein) sau PLS3 (Plastin 3).

În funcție de vârsta de debut, speranța de viață, distribuția hipotoniei musculare și dezvoltarea motorie pe etape a pacienților, au fost descrise mai multe fenotipuri ale AMS (vezi tabelul de mai jos), dintre care cele mai importante sunt: infantil acut (AMS tip I sau boala Werdnig-Hoffman), infantil cronic (AMS tip II), juvenil cronic (AMS tip III sau boala Kugelberg-Welander) și forma adultă (AMS tip IV). Alături de acestea mai sunt descrise: forma prenatală (SMA 0), neuropatia axonală congenitală și atrofia musculară spinală asociată cu artrogripoza congenitală^1;3.

AMS I (atrofia spinală musculară acută sau boala Werdnig-Hoffmann) apare în jurul vârstei de 6 luni și se caracterizează prin atrofii musculare și paralizii de origine spinală. Peste 95% din pacienți prezintă slăbiciune musculară simetrică, progresivă și hipo- sau atonie înainte de vârsta de 3 luni.

La naștere pot fi observate cianoza, artrogripoza sau deformări ale scheletului (scolioză) și ale articulațiilor, ca rezultat al hipotoniei prezente încă din viața intrauterină.

Atrofia și paralizia evoluează rapid, apar inițial la nivelul musculaturii spatelui, apoi trec progresiv la mușchii centurilor, interesând în final părțile distale ale membrelor. Atrofia musculară poate fi mascată uneori de țesutul adipos specific copiilor.

Pacienții nu prezintă afectarea mușchilor extraoculari, iar slăbiciunea musculaturii faciale este adesea minimă sau absentă.

La nivelul mușchiului cardiac nu se evidențiază leziuni, dar o modificare specifică a ritmului electrocardiografic de bază a fost atribuită fasciculației membrelor și a mușchilor peretelui toracic.

La copil sau nou-născut fasciculațiile sunt adesea limitate la limbă și sunt dificil de diferențiat de mișcările normale aleatorii. Un tremor postural al degetelor este observat doar ocazional în AMS I. Reflexele osteotendinoase sunt abolite în urma leziunii neuronului motor periferic.

La câteva luni sau la câțiva ani de la debutul bolii apar leziunile bulbare, fapt ce determină incapacitatea copilului de a suge sau de a înghiți și în final insuficiență respiratorie și moarte.Cele mai multe persoane mor înainte de vârsta de doi ani, dar uneori indivizii care au forme de boală cu debut clinic după vârsta de 6 luni pot supraviețui până în adolescență sau la maturitate. În unele cazuri, boala poate provoca slăbiciune musculară fulminantă în primele zile de viață. Astfel de manifestări severe asociate și cu disfuncția bulbară precoce au o medie de supraviețuire de 5.9 luni. În 95% din cazuri copiii mor din cauza unor complicații ale bolii până la vârsta de 18 luni, însă în cazul în care primesc suport respirator pot trăi mai mult de doi ani^1;3.

AMS tip II sau atrofia musculară spinală cronică (boala Dubowitz) este cea mai comună formă de atrofie musculară spinală. Se manifestă între 6 și 12 luni și evoluează lent.

Simptomatologia debutează cu senzația de slăbiciune în musculatura membrelor inferioare și a trunchiului. Treptat senzația de slăbiciune se accentuează, iar copilul începe să prezinte dificultăți la mers. Mușchii membrelor superioare sunt afectați într-o măsură mai mică. Respirația devine din ce în ce mai dificilă ca rezultat al afectării mușchilor respiratori. În mod obișnuit mușchii laringelui și mușchii maseteri nu sunt afectați.O caracteristică neobișnuită a bolii este tremorul postural care afectează degetele. Acest lucru este considerat a fi legat de fasciculațiile mușchilor scheletici. În cursul bolii pot apărea pseudohipertrofia gastrocnemianului și deformări musculo-scheletale. Ritmul de dezvoltare fizică este normală, la fel ca și dezvoltarea funcțiilor mentale. Durata de viață a pacienților cu SMA tip II variază de la 2 până la 30 de ani, infecțiile respiratorii fiind cauza principală a deceselor^1;3.

AMS tip III sau atrofia musculară spinală juvenilă (boala Wohlfart-Kugelberg-Welander) apare după vârsta de 18 luni și are o evoluție mai blândă decât primele două.

Persoanele cu AMS III pot merge în mod autonom, dar pot avea frecvent probleme la urcatul sau coborâtul scărilor, la vârsta de 2-3 ani. Membrele inferioare sunt mai grav afectate decât brațele. Prognosticul se corelează, în general, cu funcția motorie maximă atinsă. Persoanele cu AMS III la care afecțiunea a debutat înainte de a învăța să meargă pierd capacitatea de a merge pe jos până la jumătatea adolescenței, în schimb persoanele care au dezvoltat abilitatea normală de mers pe jos înainte de debutul slăbiciunii musculare pot menține această capacitate până la al treilea sau al patrulea deceniu de viață. Prognosticul este în general bun^1;3.

AMS tip IV debutează cu slăbiciune musculară, de obicei în decada a doua sau a treia de viață. Manifestările clinice seamănă cu cele din AMS tip III. În ansamblu, cursul bolii este benign, iar pacienții au o speranță de viață normală^1;3.

       Neuropatia axonală congenitală are debut prenatal caracterizat prin slăbiciune musculară severă, contracturi articulare, diplegie facială, oftalmoplegie și insuficiență respiratorie care necesită intubație endotraheală imediată și ventilație. Polihidramniosul și reducerea mișcărilor fetale sunt manifestări comune ale bolii³.

         Atrofia musculară spinală asociată cu artrogripoza congenitală (artrogripozis congenita multiplex) se manifestă prin slăbiciune musculară severă cu debut prenatal (contracturi articulare congenitale care implică cel puțin două articulații). Scăderea mișcărilor fetale, polihidramniosul și prezentația pelviană sunt frecvente. De obicei, copiii prezintă mișcări doar la nivelul musculaturii extraoculare și faciale. Moartea apare din cauza insuficienței respiratorii în prima lună de viață³.

Fenotip	Vârsta de debut	Durata de supraviețuire	Manifestări
SMA 0 (Prenatal)	Prenatal	2-6 luni
Atrofia musculară spinală asociată cu artrogripoza congenitală	Prenatal	zile	Contracturi articulare Lipsa mișcărilor fetale Diplegie facială Oftalmoplegie
SMA I	Înainte de 6 luni	maxim 2 ani	Contracturi articulare Slăbiciune musculară facială minimă sau absentă Variate grade de dificultate la supt și înghițit
SMA II	6-18 luni	70% trăiesc până la 25 ani	Tremor postural al degetelor
SMA III	Dupa 12 luni	Normal
SMA IV	Adulți	Normal

Recomandări pentru testarea genetică

-confirmarea diagnosticului de SMA la persoanele afectate;

-identificarea stării de purtător (heterozigot) prin testarea adulților asimtomatici cu risc crescut; aceasta constă în stabilirea numărului de copii ale genei SMN1 ce conțin exonul 7 prezente într-un genotip; trebuie menționat faptul că testarea nu prezintă utilitate pentru estimarea vârstei de debut, severității, tipului de simptome sau modalității de progresie a  bolii^1;3;

-diagnosticul prenatal la gravidele cu risc crescut pentru o mutație SMN1; se efectuează prin analiza ADN-ul extras din celule fetale obținute prin amniocenteză, de obicei efectuată la aproximativ 15-18 săptămâni de gestație sau biopsia vilozităților coriale, la aproximativ 10-12 săptămâni de gestație; mutațiile cauzatoare de boală trebuie să fie identificate înainte de testarea prenatală^1;3.

Aproximativ 98% dintre părinții unui copil afectat sunt heterozigoti și, prin urmare, au o mutație cauzatoare de boală în gena SMN1, restul de 2% nu sunt purtători de mutații, iar anomaliile genetice ale copiilor lor sunt apărute de novo .
Deoarece Atrofia musculară spinală se transmite autozomal recesiv (de la părinți la copii), în momentul concepției fiecare frate al unui individ afectat are 25% șanse să fie purtător și să prezinte afecțiunea, 50% șanse să fie purtător asimptomatic și 25% șanse să nu fie purtător și să nu fie afectat.

Până în acest moment, nu s-a descoperit niciun medicament care să vindece această boală, deși se fac cercetări în mai multe țări. Ceea ce putem face este să încercăm să ameliorăm simptomele și să oferim celui afectat de această boală, cea mai bună viață posibilă.
Informațiile sunt preluate de pe https://www.synevo.ro/atrofia-musculara-spinala-smn1-secventiere/ , unde găsiți mai multe detalii referitoare la această boală.

În acest moment, în țara noastră, persoanele afectate de această boală, cât și familiile lor, pot fi testați genetic prin Programele Naționale de Sănătate Publică derulate de Ministerul Sănătății.