Evrysdi (Risdiplam)
Singurul tratament accesibil financiar tuturor celor bolnavi de Atrofie Musculară Spinală (AMS) este Risdiplam, comercializat sub marca Evrysdi. A fost dezvoltat de grupul farmaceutic Genentech, subsidiară Roche. Medicamentul a fost aprobat în august 2020 în SUA și autorizat pentru vânzare în Uniunea Europeană în 2021 pentru pacienți adulți și copii peste două luni. Este primul medicament oral aprobat pentru tratarea AMS.
Presupune o terapie cu administrare orală zilnică pentru adulți și copii peste două luni, care suferă de AMS tipurile 1, 2 și 3. Risdiplam este un derivat din pridazină, un compus heterociclic, izomer al pirimidinei. În acizii nucleici (ADN sau ARN) sunt trei baze azotate derivate din pirimidină. Risdiplamul poate modifica gradul de exprimare a unei gene. În AMS deficitul de proteină SMN cauzat de anomaliile genei SMN1 poate fi compensat de sinteza crescută de proteină SMN prin exprimarea genei SMN2. Cu toate acestea, ADN-ul corespunzător genei SMN2 poate suferi modificări în procesul de transcripție către ARN mesager (mARN). O genă unică poate sta la baza unor proteine diferite, în funcție de includerea sau excluderea anumitor exoni atunci când se formează ARN-ul mesager. Acest mecanism se numește îmbinare (splicing) alternativă. Astfel, o singură genă are potențialul de a codifica mai multe proteine, cu funcții biologice diferite. În cazul proteinei SMN, pentru a ajunge la o formă completă și funcțională, este necesar ca exonul 7 să fie transcris în forma finală a ARN-ului mesager. Dacă acest lucru nu se întâmplă, forma finală a proteinei SMN va fi incompletă și funcțională doar în proporție de 10%. Risdiplam modifică procesul de splicing alternativ al ARN-ului mesager pentru SMN2 și crește cantitatea de proteină SMN sintetizată la nivel celular.
Efectele pozitive ale tratamentului cu Risdiplam la copii de 2-7 luni cu AMS tip 1: 29% dintre pacienți stau în șezut mai mult de 5 secunde fără suport după 12 luni de tratament, 81 % dintre pacienți nu au mai avut nevoie de ventilație mecanică după 23 de luni de tratament, proteina SMN a înregistrat o creștere de 6,5 ori la pacienții tratați cu Risdiplam. Efectele pozitive ale tratamentului la copii și adulți între 2-25 ani cu AMS tip 2 și 3: creșterea funcției motorii de 1,36 ori, efecte pozitive mai ales la copii, la 57,1 % dintre cei de 18-25 ani simptomele au stagnat, deficitul motor nu a mai progresat. Acest medicament nu produce efecte secundare grave. Reacții adverse observate: infecție de tract respirator superior, nazofaringită, febră, tuse, durere orofaringiană, cefalee, diaree, vărsături, erupții pe piele, constipație. Singurul efect grav întâlnit a fost pneumonia la un număr restrâns de pacienți. Risdiplam nu trebuie luat împreună cu medicamente care sunt substraturi de extrudare a drogurilor și toxinelor (MATE), deoarece risdiplam poate crește concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente.
Medicamentul Evrysdi se obține numai pe bază de prescripție medicală, se administrează pe cale orală, o dată pe zi, după masă la aceeași oră. La pacienții care nu o pot înghiți se administrează cu o sondă (un tub) care trece prin nas sau prin piele și ajunge în stomac. Doza se stabilește în funcție de vârsta și greutatea pacientului.
Casa Națională de Asigurări de Sănătate din România a aprobat tratamentul cu Risdiplam în 2022. Bolnavul trebuie să aleagă o farmacie cu circuit deschis aflată în relație contractuală cu o casă de asigurări de sănătate, de unde va ridica medicamentul pe toată durata tratamentului. Medicamentul este livrat într-o gentuță frigorifică, primită la prima livrare. Se pot primi între 1-3 flacoane pe lună și pe pacient. Prima lună și a 13-a lună de tratament pentru copii și a 7-a și a 19-a lună pentru pacienții adulți sunt decontate de Roche România S.R.L., iar medicamentul este eliberat doar de farmaciile cu circuit închis. Începând cu luna a 2-a de tratament medicamentul este compensat de Casa de Asigurări de Sănătate.
Zolgensma (Onasemnogen abeparvovec)
Zolgensma (Onasemnogen abeparvovec), dezvoltată de grupul farmaceutic elvețian Novartis, este prima terapie genică aprobată, în mai 2019 în SUA și în mai 2020 în Uniunea Europeană, pentru tratarea Atrofiei musculare spinale (AMS) de tip 1. În Uniunea Europeană în fiecare an se nasc 550-600 copii cu AMS.
Zolgensma se administrează ca o singură injecție intravenoasă copiilor mai mici de 2 ani, inclusiv în stadiul presimptomatic al bolii, spre deosebire de Nusinersen care are o aplicabilitate mai largă. Tratamentul trebuie însoțit de o cură de corticosteroizi de cel puțin două luni, pentru a proteja ficatul. Zolgensma este considerată prima terapie genică (genoterapie) pentru AMS, pentru că Spinraza este ceva puțin diferit, o modulare terapeutică a genelor. Modularea terapeutică a genei se referă la practica de modificare a expresiei unei gene într-unul dintre diferitele etape, în scopul atenuării unei boli. Diferă de terapia genică prin faptul că modularea genică urmărește să modifice expresia unei gene endogene (prin introducerea unei gene care codifică o nouă proteină modulatoare), în timp ce terapia genică se referă la introducerea unei gene al cărei produs ajută direct beneficiarul. Zolgensma este un medicament biologic format din capside virale AAV9 care conțin o transgenă SMN1 împreună cu promotori sintetici. La administrare, vectorul viral AAV9 livrează transgena SMN1 neuronilor motori afectați, unde duce la o creștere a proteinei SMN. Adică gena SMN1 este înlocuită cu o copie funcțională care produce proteina SMN. Prin acest mecanism se îmbunătățește funcția neuronilor motori.
Într-un studiu clinic realizat de companie, toți cei 15 pacienți înscriși care au fost perfuzați cu Zolgensma au rămas în viață și nu au mai avut nevoie de o ventilație permanentă timp de 24 de luni. 92% dintre pacienții perfuzați au putut să stea fără ajutor pentru mai mult de cinci secunde.
Efectele secundare frecvente includ greață și creșterea enzimelor hepatice. Efectele grave includ probleme hepatice și nivele reduse ale trombocitelor. Alt efect secundar este deteriorarea cardiacă prin scăderea proteinelor cardiace troponin I. Aceste posibile efecte negative impun verificarea trombocitelor înainte și în timpul tratamentului, dar și monitorizarea activității ficatului trei luni după administrare.
Prețul medicamentului este exorbitant, fiind mai scump decât Spinraza (Nusinersen). În 2019 a fost considerat cel mai scump medicament din lume cu 2.125 milioane de dolari pe tratament. În primul său trimestru complet de vânzări au fost vândute medicamente în valoare de 160 milioane dolari. În Japonia acesta e acoperit de sistemul public de sănătate.
Spinraza (Nusinersen)
În luna decembrie 2016 a fost aprobat în SUA Nusinersen, primul tratament pentru AMS, tip 1, 2 și 3. Acesta a fost dezvoltat de grupul farmaceutic Biogen. În mai 2017 acesta a fost aprobat și în Uniunea Europeană. Este comercializat cu numele Spinraza. A fost numit ”medicamentul orfan” în SUA și UE din cauza faptului că afecțiunea pe care o tratează este foarte rară.
Nusinersen este o oligonucleotidă antisens (ASO) formată din bucăți mici de material sintetic care leagă acidul ribonucleic (ARN). Terapia dezvoltată pentru a trata copiii cu atrofie musculară spinală vizează gena SMN2 și o convertește la o genă SMN1 care se leagă apoi de șablonul ARN produs de SMN2 și îmbunătățește includerea exonului 7 în SMN (neuronul motor de supraviețuire) crescând producția de proteine.
Spinraza se administrează prin injecție intratecală, direct în sistemul nervos central, astfel încât acesta se livrează direct la nivelul lichidului cefalorahidian (CSF) în jurul măduvei spinării, unde neuronii motori degenerează la pacienții cu SMA datorită nivelurilor insuficiente de proteine SMN. Deoarece se administrează intratecal, tratamentul trebuie efectuat în spitale sau centre ale căror personal este instruit să efectueze punții lombare.
În studiile clinice s-a observat oprirea progresului bolii. La aproximativ 60% dintre sugarii afectați de AMS de tip 1 funcția motorie a fost îmbunătățită. Cercetătorii au observat câteva efecte pozitive asupra funcției motorii la pacienții copii și adulți tratați în regim ambulatoriu pe o perioadă de 38 de luni: o stabilizare a progresiei bolii sau lipsa deteriorării și îmbunătățiri semnificative ale distanței de mers pe jos la o parte din pacienți.
Cele mai frecvente efecte secundare raportate în studiile clinice cu Spinraza sunt infecția căilor respiratorii superioare și inferioare, congestie, infecții ale urechii, constipație, aspirație pulmonară și scolioză. Există riscul ca creșterea sugarilor și copiilor să fie oprită. La subiecții mai în vârstă din studiile clinice, cele mai frecvente evenimente adverse au fost cefaleea, durerea de spate și alte efecte adverse de la injecția coloanei vertebrale, cum ar fi cefaleea post-puncție durală. Deși nu a fost observată la pacienții din studiu, o reducere a trombocitelor și un risc de afectare a rinichilor sunt riscuri teoretice pentru medicamentele antisens. Astfel, trombocitele și funcția rinichilor trebuie monitorizate în timpul tratamentului. În 2018 au apărut mai multe cazuri de hidrocefalie comunicantă la copii și adulți tratați cu nusinersen. Nu se știe dacă acest efect secundar a fost legat de droguri. În același timp, nu știm cât de îndelungat este efectul lor, în contextul în care sunt folosite doar de câțiva ani.
Costurile medicamentului sunt exorbitante, o injecție costă 125.000 dolari în SUA. Tratamentul în primul an este de 750.000 dolari și 375.000 dolari anual după aceea. Acest preț plasează Spinraza printre cele mai scumpe medicamente din lume. Unele state au respins sau condiționat medicamentul datorită prețului considerat neetic de mare. În România Spinraza este decontat integral din 2018 pentru o parte din pacienți, cei care întrunesc condițiile de eligibilitate.
Linkuri informative:
Circulara Casei Naționale de Asigurări de Sănătate prezintă condițiile prin care pacienții care suferă de AMS pot primi medicamentul Evrysdi (Risdiplam): http://cas.cnas.ro/casbh/media/postFiles/Informare%20a%20medicilor%20%C8%99i%20farmaci%C8%99tilor%20cu%20privire%20la%20prescrierea%20%C8%99i%20eliberarea%20medicamentului%20Evr.pdf?fbclid=IwAR1BV2DoAPM-8bqnIWQkKuIo8bBMSWITjUV2EworejVFXNthcOgMf96TZNk
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/spinraza
https://en.wikipedia.org/wiki/Risdiplam
https://en.wikipedia.org/wiki/Onasemnogene_abeparvovec
https://en.wikipedia.org/wiki/Nusinersen
http://ro.hspchem.com/info/roche-risdiplam-significantly-improve-motor-f-47057073.html
Utilizări Risdiplam, efecte secundare și avertismente
https://raportuldegarda.ro/zolgensma-recomandare-aprobare-ue-atrofie-musculara-spinala/
Asociatia Raul-Sebastian 